Pythagorio wurde über der antiken Stadt erbaut, die während der Herrschaft des Tyrannen Polykrates (6. Jh.v.Chr.) eine große Blütezeit erlebte und die erste Hauptstadt der Insel Samos war. Es ist bekannt für seine reiche Geschichte und Sehenswürdigkeiten, den Tunnel des Eupalinos, die römischen Bäder, die antiken Stadtmauern, das Kloster Panagia Spiliani und die lokale Architektur bekannt. Von Pythgorio, dem ersten künstlichen Hafen des Mittelmeeres, aus begannen die berühmten „samischen“ Trieren, den Samierwein in die ganze damals bekannte Welt zu verschiffen. Die Pfannenform des Hafenbeckens hat der Gegend zu dem einheimischen Namen „Tigani“ verholfen.

Hafen Pythagorio (früher „Tigani“ genannt)